脑机接口（BCIs）技术的发展在大脑和外部设备之间建立了一种新的信息传输通道[1]。初步的研究已经表明BCIs可用于改善严重运动障碍患者的运动功能，而意识障碍（DoCs）患者中的应用是一个新兴领域。严重颅脑损伤后，DoCs患者难以感知自身和周围环境，包括三种状态：昏迷、植物状态(VS，也称为无反应觉醒综合征)和微小意识状态(MCS)。DoCs患者中觉醒和意识水平往往表现不一致，这导致了传统行为量表（如CRS-R量表）存在一定的误诊可能，文献报道单次的CRS-R评分误诊率可高达40%[2]。近年来，脑电图（EEG）和功能性磁共振成像（MRI）已被用于检测某些DoCs患者的残余脑功能，Naci等人比较了fMRI、功能性近红外光谱和EEG信号在BCIs中的应用[3-5]。该研究指出，脑电信号的空间分辨率相对较低（尤其是对于脑深部结构），它们容易受到肌肉和眼球运动伪影的影响，导致现有的范式很难应用于DoCs患者。尽管如此，EEG仍然是最有前途的技术之一，因为它简单、成本低、时间分辨率高、没有物理限制且可以长期使用。
2022年8月8日，首都医科大学附属北京天坛医院何江弘团队在Neuroscience Bulletin期刊上在线发表了题为“Brain-Computer Interfaces in Disorders of Consciousness”的关于脑-机接口技术在意识障碍诊疗中前沿进展的观点文章（Insight），系统评述了在DoCs患者中BCIs的应用领域，以期发展推动BCIs的新范式和新思想的产生。
DoCs诊断中的应用
诊断方面，应用BCIs的主要目标是筛选与遵嘱活动相关的EEG特征波形，作为意识存在的证据[6]。Owen等人首先研究了BCIs应用于检测遵嘱活动的可能性——运动想象的范式[7]。结果表明，DoCs患者能够按照fMRI测试所要求的活动进行运动想象（如打网球等）。P300是事件相关电位的组成部分，它是一种由刺激诱发的潜伏期约为300毫秒的晚期正波，现在广泛用于EEG评估。Pan等人提出了基于听觉P300和稳态视觉诱发电位的视听混合BCIs，基于该范式，DoCs患者表现出充分的遵嘱活动[8]。一些研究还表明，P300的存在可以用作预后指标[9]。因此，BCIs可以作为CRS-R在意识评估中的辅助行为评估工具，因为它可以更好地区分VS患者和MCS患者。
与DoCs患者交流中的应用
基于EEG的BCIs系统在交流方面的可行性已经在健康人和肌萎缩侧索硬化（ALS）患者中得到初步验证[10]。对于DoCs患者来说，Li等人使用了基于P300和稳态视觉诱发电位的混合BCI范式，结果表明认知交流可以发生在使用BCIs系统的DoCs患者中[11]。另有研究在通过使用BCIs在DoCs患者中发现了增强的听觉P300，它被认为代表了DoCs患者的遵嘱活动[12]。然而，与信息处理相关的P300潜伏期在MCS患者中延长[13]。为了结合视听刺激的优势，Lulé和Wang等人设计了不同的视听刺激的范式，让DoCs患者按照指令做出相应选择[14,15]。在实践中，听觉范式更适合眼动功能障碍或视觉异常的患者，而听觉范式相对于视觉范式的准确率有待进一步研究[16]。
除了视觉或听觉范例，Guger等人使用基于触觉的P300 BCI来评估DoCs患者的遵嘱活动和交流能力[17]。这要求患者在心中默计振动次数，并记录刺激前100 ms至刺激后600 ms的EEG信号。
在想象肢体运动时，运动区的mu节律（8–12赫兹，感觉运动节律（SMR））和β带（13–30赫兹）会发生显著变化，这种变化可以作为BCIs的控制信号[18]。在准备运动或运动过程中，对侧运动皮层SMR的显著下降通常被称为事件相关去同步化，而运动结束时同侧SMR的显著增加通常被称为事件相关同步化。研究表明，19%的MCS或VS患者具有感觉和运动节律激活，一些患者表现出持续的注意力、反应选择、工作记忆和语言理解。Cruse等人还研究了运动想象在DoCs诊断中的可能性，结果显示诊断准确率为53%[19]。
然而，由于基于运动想象的BCIs需要长期训练并且受到意志波动的影响，因而很难实现一致的表现，基于运动想象的BCIs在DoCs领域仍需进一步研究。
在DoCs康复过程中的应用
本质上，DoCs是某些功能区功能的丧失，其余功能区缺乏足够的连接或整合来支持唤醒和意识[20]。基于这一定义，人们认为意识的恢复在一定程度上取决于中枢神经系统的重塑。关于神经电刺激，一般认为C2-C5水平的颈髓刺激或关键中央核团的脑深部电刺激均可改善患者的状况，尤其是创伤性脑损伤导致的DoCs。基于BCIs反馈的电刺激可用于改善患者的状况，闭环脑深部电刺激和颈髓电刺激是BCIs用于DoCs康复的主要研究方向，这需要基于神经环路的研究来探索其机制。由于脑损伤后复杂的康复机制，需要进一步的临床验证来确定多模式BCIs训练是否能够促进神经重塑并更快地改善DoCs患者的预后。
应用中的机遇与挑战
尽管许多研究表明BCIs已成功应用于DoCs患者，但BCIs的高假阴性率不容忽视。当BCIs用于诊断DoCs时，应考虑使用更精确的技术来判断患者的意识状态。同时，由于患者可能长时间处于同一状态，因此应尽可能获得长期稳定的结果，以避免重复测量中的意识水平波动。许多DoCs患者大部分时间由家人照顾，实现自动化和便携式测量的BCIs可能是必要的。事实上，DoCs患者，尤其是MCS状态下，经常会出现觉醒波动、疲劳、注意力难以集中等情况。当应用BCIs系统进行诊断和评估时，实验范式（刺激和指令）的复杂性、持续时间和测试结果的可重复性是需要考虑的重要因素。同时，VS患者很难交流或给出答案，MCS患者可能会出现谵妄，不需要训练的BCIs范式可能更适合这些患者。此外，脑损伤经常导致感觉运动功能障碍，如皮质性耳聋、失明和眼球运动障碍。大多数DoCs患者不能长时间集中注意力，这可能导致BCI分类结果为阴性。因此，在开发BCIs系统时，需要为具有各种感觉缺陷的患者提供个性化的范式，以减少假阴性结果。目前，针对DoCs患者的BCIs算法研究很少,增强信噪比有助于提高对DoCs患者检测的准确性[21–23]。还有研究表明，基于机器学习的BCIs可能有助于诊断，这需要进一步研究[24]。在解释BCIs结果时，具有内隐意识的患者可能会出现阴性结果。同样，阳性结果不应被视为意识存在的明确证据，仅代表可能有更好的临床结局[25]（表1）。
总结与展望
目前，BCIs在DoCs患者中的应用研究是一个很有前景的方向，但仍有许多问题有待解决。用于DoCs患者的BCIs的基础是检测大脑对外部刺激的反应，视听多模态P300的应用具有前景。目前，复杂的范式需要大量的时间进行训练，并且难以执行统一的临床标准，这阻碍了其在临床上的推广和应用。展望未来，简化BCIs的范式将方便大多数临床医生的操作，并缩短培训和测试时间。通过BCIs可以减少DoCs患者的误诊并可以全新的康复技术，为DoCs患者提供个性化地诊疗方案。
参考资料
BCI-T：Neuronsci Bull︱脑-机接口技术在意识障碍诊疗中的应用
https://doi.org/10.1007/s12264-022-00920-y